0 引言

　　自新冠疫情暴发以来，我国积极开展了包括灭活疫苗在内的多种疫苗研发和生产技术攻关，多个大规模工业化新冠灭活疫苗生产车间建成并投产。截至2021年12月，我国已累计生产新冠疫苗超过50亿剂，向全球供应新冠疫苗累计超过40亿次，为我国乃至全球重大疫病防控、人身安全和身体健康作出了重要贡献。

　　值得一提的是，新冠疫情之前，国际国内尚无特别针对高生物安全风险疫苗生产车间的技术标准和建设经验，大规模工业化生产设施的高级别生物安全技术要求不甚明确。2020年6月18日，由国家卫生健康委员会牵头，联合多部委发布《疫苗生产车间生物安全通用要求》(以下简称“通用要求”),为国内高生物安全风险人用疫苗生产车间的建设及检查提供指引。本文以国内某高生物安全风险车间为例，结合笔者所在团队多年来的工程设计和检测验收经验，对该类车间空调系统与生物安全的相关性进行分析，对其关键点应对措施进行探讨。

　　1 工程概况

　　该项目位于我国北方地区，车间为独立建筑。建筑面积约为1 800 m²,地上2层，其中1层为下游和辅助生产等正压区域及活毒废水负压区域，2层为病毒培养/灭活等涉及活病毒操作的负压原液生产区域。屋顶局部为空调设备用房。

　　1层正压区域设3套循环风全空气洁净空调系统，房间洁净级别为C或D级；活毒废水区域为防护区，设置1套负压全新风空调系统；制水间为普通区，采用风机盘管加排风系统。2层防护区设置3套全新风空调系统，房间洁净级别为C或D级；无级别控制区(CNC)设置1套循环风全空气空调系统；空调机房为普通区，布置服务于1层和部分2层的空调机组，屋顶局部为空调机房，布置部分服务于2层的空调机组、所有排风机组及防护区所用生物安全型高效空气过滤装置。

　　根据工艺生产使用要求，按照《药品生产质量管理规范》(以下简称“GMP”)、GB 50457—2019《医药工业厂房设计标准》(以下简称“设计要求”)和通用要求，该项目室内设计参数见表1。

　　表1 室内设计参数^[1,2,3] 

　　2 设计关键点及应对措施

　　2.1 防护区边界的确定

　　该项目为新冠病毒灭活疫苗原液生产车间，属于高生物安全风险疫苗生产车间范畴。应首先确定高生物安全风险及防护区边界，对防护区采用负压全新风通风空调系统。根据通用要求规定，防护区为车间内生产、检验活动的生物风险相对较大的物理分区，需对车间的平面布局、围护结构的密闭性、气流流向、人员出入、个体防护及废弃物处置等进行控制^[3]。

　　该项目采用全密闭生物反应器罐体设备及生物安全型隔离器设备，所有病毒暴露环节均在一级屏障^[3]内完成，因此车间围护结构组成的物理隔离区域可视为二级屏障^[3]。车间平面防护区布局应根据生物安全的控制原则、生产工艺的风险评估及气流控制等因素进行确定^[4]。车间内凡涉及病毒接种、培养、灭活、转运和相应的中间检验环节均应在防护区内进行操作。根据工艺生产流程特点，该项目防护区为病毒培养/灭活、中检、待检区域及其相邻人、物流缓冲环节。车间防护区平面布局示意图见图1。

　　图1 车间防护区平面布局示意图   

　　注：VHP传递窗为带汽化过氧化氢(VHP)消毒功能的传递窗。

　　2.2 通风空调系统

　　2.2.1 系统划分及空调形式

　　根据不同的室内参数、使用时间及不同区域之间独立的工艺要求划分空调系统，满足GMP及相关标准的要求，避免交叉污染，同时考虑节能和后期运行管理的便利。不同生产操作单元独立设置空调系统，如病毒培养/灭活区设置1套空调系统，待检区设置1套空调系统，活毒废水区设置1套空调系统，隔离器操作系统独立设置空调系统。

　　防护区为高生物安全风险区域，采用全新风空调系统，送风系统设粗、中及高效空气过滤器3级过滤，高效空气过滤器设置在房间送风口内。通风系统原理示意图见2。

　　图2 防护区通风系统原理示意图   

　　2.2.2 压力控制

　　对于正压系统，洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10 Pa^[1]。对于负压系统，防护区内气压控制为相对室外大气负压。涉及活病原微生物操作的核心工作间(区)的气压(负压)与室外大气压的压差应不小于40 Pa, 与相邻工作走廊(或缓冲间)的压差(负压)应不小于15 Pa, 其余房间与室外方向上相邻相通房间的最小负压差应不小于10 Pa^[3]。

　　设置合理的压力梯度，确保空气从污染风险低的房间流向污染风险高的房间，如图3所示。

　　图3 车间整体定向气流   

　　生产车间防护区采用定送变排的控制方案，既可以通过定送风量保证房间满足规范要求的换气次数，又可以通过变排风量实现房间合理的压力梯度。该项目防护区内房间通过压力控制法来实现室内压力稳定，空调系统阀门设置如图4所示。

　　图4 防护区房间空调系统阀门设置示意图   

　　注：CAV为定风量阀；VAV为变风量阀；BED为生物安全型密闭阀。

　　防护区空调系统送排风机均设置变频器，系统调试时首先根据设计压力调试各个房间的风量，确定送排风总管的静压；系统运行时以总管静压为目标调节送排风机的变频器，保证送排风定、变风量阀门前后压差在有效的工作范围内，如图5所示。

　　图5 防护区压力控制原理   

　　防护区空调系统采用两送两排的风机配置，2台送风机互为备用，2台排风机互为备用，自控程序随机设置主备风机交替运行。当其中1台风机发生故障时，备用风机立即启动，使系统不间断正常运行，整个切换过程中保持有序的压力梯度和定向气流，并发出警报提示维保人员及时维修。该项目防护区空调系统人为模拟排风机故障时，在短暂的工况转换过程中，核心工作间及其相邻缓冲间均未出现相对大气的正压逆转，且核心工作间与缓冲间也未出现气流倒灌，直至房间压力梯度重新回归原有梯度范围。

　　2.2.3 气流组织设计

　　该项目所在建筑远离公共区域，空调系统排风口位于厂区主导风的下风向，均高出所在建筑顶部2 m, 与新风口的直线距离大于12 m, 与周围其他建筑的水平距离大于20 m。

　　气流组织的设计需同时兼顾生物安全和GMP的要求。该项目车间防护区气流由低风险区向高风险区流动，送风口和排风口的布置符合定向气流的原则，减少房间内的涡流和气流死角，既满足车间的生物安全要求，又保证GMP保证药品质量的要求。防护区某操作间气流组织示意图见图6。

　　图6 防护区某操作间气流组织示意图   

　　2.3 生物安全关键防护设备

　　生物安全关键防护设备为防御病原微生物对人员和环境造成危害的设备^[5]。关键防护设备应包括(不限于)生物安全型高效空气过滤装置、生物安全型压力蒸汽灭菌器、活毒废水处理系统、生物安全柜、隔离器、传递窗等^[3,6]。该项目中与空调系统相关的生物安全关键防护设备有以下4种：

　　1) 隔离器。

　　隔离器作为一级屏障，用于病毒的接种。隔离器腔体对其所在防护区保持负压，且设置了监控及报警措施。隔离器由传递舱和操作舱两部分组成，实际运行时会出现各舱体单独送风或同时送风等不同工况，如果将隔离器接入房间的空调系统中，不同工况的变化会对房间的空调系统造成较大冲击，为充分考虑运行的稳定性，独立设置隔离器空调系统。隔离器送、排风机均设置备用，排风经过2级高效过滤器过滤后高空排放。

　　2) 传递窗。

　　在防护区内无法高温高压处理的物品需要通过传递窗进行表面消毒灭菌后才能离开防护区。该项目采用自带送排风系统的汽化过氧化氢(VHP)传递窗装置，通过配套的VHP发生器实现独立消毒。消毒的过程中传递窗送排风处于关闭状态，消毒完成后打开送排风阀门，进行稀释通风。

　　传递窗风量较小，传递窗送排风接至房间所在空调系统，消毒过程中送排风的开启和关闭对于空调系统影响较小，可通过变风量阀门调节维持房间压力的稳定。

　　3) 排风高效过滤装置。

　　排风高效过滤装置是用于特定生物风险环境，以去除排风中有害气溶胶为目的的过滤装置^[6],是保证致病微生物不外泄的关键部分。该项目防护区房间围护结构边界设置一级风口型排风高效过滤装置，排风总管设置一级管道式排风高效过滤装置。排风高效过滤装置具有原位消毒及检漏功能，并设置过滤器阻力监测装置。

　　4) 生物安全型密闭阀。

　　虽然生物安全型密闭阀未被明确列入RB/T 199—2015《实验室设备生物安全性能评价技术规范》及CNAS-CL05-A002《实验室生物安全认可准则对关键防护设备评价的应用说明》的关键防护设备范围，但实践中发现其对于空调系统的稳定运行和消毒灭菌具有重要作用。国内外相关生物安全设施技术标准中也均强调生物安全型密闭阀的设置。

　　该项目采用房间消毒的形式，即每个房间单元送、排风管道关键节点设置生物型密闭阀，实现独立消毒，见图7。将VHP发生器推入待消毒的房间，工作人员设定相应的参数，关闭房间送、排风管道生物安全型密闭阀并进行消毒。消毒完成后，开启房间送、排风管道生物安全型密闭阀进行稀释通风，直至恢复正常的工作条件。

　　图7 防护区某操作间消毒模式示意图   

　　2.4 其他

　　该项目空调水系统为常规设计，空调机组内设置加热、表冷和再热3组独立的盘管，其中冬季加热热源为60 ℃/50 ℃热水，夏季制冷冷源为5 ℃/10 ℃冷水，夏季再热热源为35 ℃/30 ℃热水，均由厂区集中提供，本文不作详细介绍。

　　3 结论与展望

　　1) 应基于风险评估科学合理确定生物安全防护区边界，确保生物安全措施可靠性。

　　2) 应采用独立的空调系统划分、全新风通风系统形式及定向流气流组织设计原则。

　　3) 定送变排的阀门设置方式可以实现空调系统平时的稳定运行，同时也能满足不同工况转换过程中的有序压力梯度。

　　4) 生物安全关键防护设备应符合相关规范标准，在风险评估的基础上进行正确的设计和选型。

　　本文引用格式：孟令坤，梁磊，曹国庆，等．某高生物安全风险车间空调系统设计关键点探讨［Ｊ］．暖通空调，2023,53（3）：16-19,47．